Résistance à l’inhibition de BCL2 - exemple de la LLC

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne lymphoïde B d’évolution indolente représentant la forme la plus fréquente de leucémie en Occident. Les cellules de LLC sont notamment caractérisées par leur dépendance à la protéine anti-apoptotique BCL2 qui a longtemps constitué une cible thérapeutique rationnelle. Le vénétoclax est un inhibiteur de BCL2 désormais développé et utilisé en rechute et bientôt en première ligne mais la rechute reste la règle après une réponse parfois profonde et prolongée.

Notre équipe s’intéresse aux mécanismes régulant la résistance thérapeutique au vénétoclax. Une première approche a utilisé un criblage pangénomique et l’exploration des cellules résistantes issues de patients qui ont révélé l’implication de MCL1 et du métabolisme énergétique. Nous menons actuellement i) des investigations métabolomiques pour identifier les voies alimentant la phosphorylation oxydative dans des lignées résistantes au vénétoclax et ii) la caractérisation d’une cohorte nationale de patients résistants au vénétoclax.

Une autre stratégie développée par les cellules de LLC pour résister au traitement est la transformation en lymphome agressif (syndrome de Richter). Nous explorons le paysage mutationnel de cette entité ainsi que les modifications d’expression génique en comparant le profil des cellules de LLC et celles de Richter chez un même patient.