Hétérogénéité intra-clonale

La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est une hémopathie chronique développée après la survenue d’un évènement majeur de leucémogenèse : la translocation t(9;22). Ce chromosome anormal génère une protéine chimérique appelée BCR-ABL qui a une activité à tyrosine kinase constitutive. Des progrès majeurs ont été réalisés par le développement d’une thérapie ciblée inhibant cette activité tyrosine kinase : les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK). Les progrès sont tels que l’objectif aujourd’hui pour cette hémopathie est de guérir le plus grand nombre de patients possible. Cependant, les ITK ont mis en évidence une hétérogénéité intra-clonale avec la persistante d’une sous-population cellulaire, considérée comme des cellules souches leucémiques responsables du maintien d’une maladie résiduelle chez la plupart des patients, et, chez ceux qui répondent de manière optimale, de la résurgence de la maladie chez la moitié d’entre eux à l’arrêt thérapeutique. Seuls 1 à 15 % des patients sont considérés à terme comme guéris.

Notre équipe s’intéresse à la caractérisation des cellules résistantes aux ITK. L’approche qui a été choisie est une approche épigénétique avec l’étude du profil de méthylation de l’ADN.

Nous avons ainsi pu démontrer qu’au diagnostic (à la phase précoce de la maladie), il existait déjà un profil de méthylation de l’ADN anormal et caractéristique de la Leucémie Myéloïde Chronique, mais non seulement ce profil est caractéristique mais au sein du clone, la sous-population CD34+ contenant les cellules immatures, présente un profil modifié et spécifique. Un protocole de recherche biologique est en cours, permettant d’identifier les anomalies de méthylation de l’ADN qui persisteraient /disparaitrait sous traitement par ITK par l’analyse des échantillons de moelle osseuse obtenue trois mois après le traitement, selon les recommandations de l’ELN.

  • Hétérogénéité intra-clonale de la LLC :

La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est une hémopathie lymphoïde B indolente qui constitue la plus fréquente forme de leucémie en Occident. Elle a récemment fait l’objet d’importants progrès thérapeutiques. A côté des combinaisons d’immunochimiothérapie, plusieurs thérapies ciblées telles que l’ibrutinib (inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), l’idelalisib (inhibiteur de PI3Kdelta) ou le venetoclax (inhibiteur de BCL2) ont été approuvées. Malgré ces traitements efficaces, la rechute reste la règle et le développement d’une résistance thérapeutique demeure un obstacle au contrôle à long terme de cette hémopathie. De façon parallèle à de tels progrès, le séquençage nouvelle génération (NGS) dévoile une liste croissante de lésions génomiques et une importante hétérogénéité inter-patient pouvant sous-tendre la variabilité de l’évolution clinique. Au-delà, ces technologies ont mis en évidence une hétérogénéité intra-clonale, la population leucémique étant composée de sous-clones distincts sur le plan génomique. Bien que conceptualisée dans les années 70, l’évolution clonale n’avait jamais pu être mesurée aussi précisément. L’analyse longitudinale de l’hétérogénéité intra-clonale offre aujourd’hui l’opportunité de mieux comprendre les mécanismes d’échappement aux traitements anti-cancéreux séquentiels. Notre projet a pour but d’identifier les déterminants génomiques de la résistance thérapeutique dans la LLC. Notre hypothèse est que la population leucémique s’adapte à la pression thérapeutique si bien que chaque traitement promeut des sous-clones distincts sur le plan génomique. Ces travaux permettront à terme d‘adapter la prise en charge thérapeutique à l’architecture génomique et de développer une médecine de précision appliquée à la LLC.

Nos travaux récents ont montré que des modifications de métabolisme énergétique étaient génératrices de résistance au sein des cellules leucémiques. Ces travaux sont poursuivis par les objectifs suivants :1) identifier les voies métaboliques identifiées et 2) caractériser leurs voies de régulation.