Présentation

«L’apport des thérapies ciblées a été considérable, en particulier les inhibiteurs de protéines à activité tyrosine kinase. Leur utilisation a notamment bouleversé la prise en charge des hémopathies chroniques mais dans la plupart des cas, une sous-population de cellules résiste in vivo au traitement et est responsable de la persistance de la maladie ou de sa résurgence au cours du traitement ou après arrêt thérapeutique.

Notre équipe s’intéresse à 2 aspects, essentiellement au rôle de l’hétérogénéité intra-clonale dans l’évolution des hémopathies chroniques traitées par thérapie ciblée. Nous nous intéressons à trois entités clairement définies sur le plan nosologique, d’évolution chronique et dans lesquelles le développement de thérapeutiques ciblées est désormais un élément fondamental constituant même parfois l’unique traitement. Il s’agit d’une part de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), issue de la lignée myéloïde, d’autre part de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) et enfin de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) issues de la lignée lymphoïde de phénotype B.

Notre stratégie comprend une étude des mécanismes intrinsèques par :

- une approche épigénétique de l’hétérogénéité intra-clonale dans le modèle de la Leucémie Myéloide Chronique, en recherchant des mécanismes de survie/résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase indépendants de l’activité TK de la protéine BCR-ABL (Protocole en cours)

- une analyse du profil de mutations géniques par NGS dans la Leucémie Lymphoïde Chronique qui a permis de mieux comprendre l’hétérogénéité intra-clonale ; un travail complémentaire par étude longitudinale est en cours. Plus récemment, nous avons mis en évidence que des anomalies métaboliques participaient à la résistance au vénétoclax ; ces mécanismes physiopathologiques sont en cours d’étude.

Les deux aspects du projet permettront d’identifier des sous-populations cibles du clone leucémique, et leur rôle dans la résistance aux thérapies ciblées afin d’élaborer des stratégies thérapeutiques complémentaires.»

Les données produites permettent également une approche de l’évaluation du vieillissement cellulaire, en appliquant les algorithmes récemment décrits dans la littérature.